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昨日,武汉大学药学院丁虹教授将甘草酸做成药物可以治疗武汉肺炎患者的帖子传的沸沸扬扬,她也同时提出质疑:“新型冠状病毒肺炎现在还没有特效药,谁来规定哪些临床用药方案是合法或者是合理的”。大家正在满眼期待事情进展的时候,斯坦福大学传来重磅消息,斯坦福大学最新研究发现,甘草酸可能作为2019-nCoV抑制剂!
一场肆虐的新型冠状病毒肺炎(以下简称NCP)疫情席卷中国已经近两月之久,目前仍没有特异性的抗病毒药物。2月5日,国家卫健委发布《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》,明确指出目前没有确认有效的抗病毒治疗方法。《JAMA》在线发表了武汉大学中南医院重症医学科主任彭志勇关于治疗NCP的论文,明确提示了暂时没有有效的抗病毒药物,由于患者大部分接受了抗病毒治疗以及抗生素治疗,研究者得出结论是:没有显示明显作用。
但是在中国乃至全球医疗科学家的努力之下,已经有很多对症治疗的成功案例,让我们看到了潜在的新药或老药新用的曙光。近日,来自斯坦福大学和香港大学的专家联合发表论文,表示甘草酸可能作为NCP的抑制剂。
2月3日,国际顶级学术期刊《自然》(Nature)以“加快评审文章”形式在线发表了中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队关于2019-nCoV的研究论文,确认了2019-nCoV进入细胞的路径与SARS冠状病毒一样,即通过血管紧张素转化酶2(Angiotensin-converting enzyme 2, ACE2)细胞受体,该发现为后续疫情防控和药物研究等奠定了重要基础。
既然ACE2是此次2019-nCoV感染的关键分子,ACE2结合剂就有望成为2019-nCoV感染的治疗药物。几乎同一时间,斯坦福大学医学院神经外科专家与香港大学中医药学院专家联合发表论文,证明甘草酸可以与ACE2结合,因此可以得出甘草酸制剂预防2019-nCoV感染具有潜在的应用价值。
甘草酸与ACE2结合结果(紫色为ACE2,绿色为甘草酸)
据了解,甘草酸是甘草中最重要的活性成分,分离提纯技术的更新将甘草酸的应用逐渐推向现代化,最新一代的甘草酸制剂为新型口服甘草酸(甘草酸二铵肠溶胶囊),以及纯α体甘草酸制剂(异甘草酸镁)。
据悉,甘草酸二铵肠溶胶囊是甘草酸二铵与磷脂的复合物,显著地提高了生物利用度,属于制剂工艺的重大突破。甘草酸二铵和磷脂酰胆碱脂质复合物提高了甘草酸在小肠的吸收率及血药浓度。与普通胶囊相比,生物利用度提高了4.87倍,具有重大临床意义;加入磷脂后,甘草酸二胺肠溶胶囊含有甘草酸二铵和磷脂两种成分,具有抗炎和膜修复的双重功效。甘草酸二铵肠溶胶囊是获两项国家发明专利具有独特制剂优势的药物,是各种肝脏炎症的特异性治疗药物,曾获中国国际专利与名牌博览会金奖,并在第9届百姓安全用药调查评选中获得“放心药奖”。
甘草酸二铵化学式
历时10余年开发成功的异甘草酸镁注射液,是在复方甘草酸苷注射液基础上,基于“促进甘草中β单体更多向α单体转换”的理念,攻克构型转化、分离纯化两大研究难关,终于在2005年研制成功,为全球第一个99.9%纯反式异构体甘草酸盐,打破了日本在甘草酸制剂的垄断地位,代表了国际甘草酸药物研发的最高水平,目前国内外尚无同类产品问世。作为自主研发的一类新药,异甘草酸镁注射液获得11个国内授权专利,并获得第十届国家专利金奖、国家科技部863项目在内的多项课题资助。
异甘草酸镁化学式
研究表明,甘草酸直接抗病毒作用明确,可调节免疫功能发挥抗病毒作用,且有明确的抗炎机制。2003年有较多文献报道,甘草酸制剂曾作为治疗SARS有效药物进行临床的治疗。田庚善等发表论文指出无论是直接抗病毒还是间接抗病毒,甘草酸都可能对SARS的治疗具有一定作用;吴小林等发表文章阐述甘草酸对SARS冠状病毒的抗病毒活性。甘草酸不仅可抑制病毒的复制,还可以抑制病毒的吸附并渗入病毒,适当地监测使用,甘草酸治疗SARS是有效的。
多位援鄂专家表示,NCP重症患者可启动炎症风暴,导致肺外的多器官衰竭。而甘草酸具有明确的抗炎机制,可抑制由炎症刺激诱导的磷脂酶A2/花生四烯酸(PLA2/AA)、NF-κB及MAPK/AP-1关键炎性反应信号在起始阶段的代谢水平,抑制三条炎症通路相关炎性反应信号的活性,下调炎症通路上游相关促炎性细胞因子,包括TNF-α、IL-8、IL-1β、IIL-6、相关趋化因子以及环加氧酶(COX)的表达,阻断炎症通路下游,包括一氧化氮(NO)、前列腺素(PG)和活性氧(ROS)的生成。
病毒进入细胞之后,促使炎症因子产生,损伤细胞,促进纤维化。甘草酸二铵通过抗氧化、抗炎作用,可遏制细胞的纤维化,使纤维化进程阻断,保证肺组织的基本功能,即便在病毒损伤状态,组织细胞也能够维持一定的活力,这个难得的时间窗足以调动组织细胞免疫力,以清除病毒。
值得一提的是,中日友好医院呼吸与危重症医学科詹庆元教授曾在国家卫健委召开的新闻发布会上指出,对2019-nCoV感染重症患者,可能在一段时间内会遗留一定的肺损害修复的变化,比如肺纤维化。研究表明,异甘草酸镁可通过p38MAPK/Akt/NOX 4途径抑制成纤维细胞分化,改善辐射诱导的肺纤维化。
最后,我们要思考一个问题,既然斯坦福大学和香港大学的专家通过研究发现并且证实,表示甘草酸可能作为NCP的抑制剂。那么,武汉大学药学院丁虹教授提出的将甘草酸做成药物治疗新型冠状病毒肺炎患者又是否真的可行呢?或许也是一种可能的治疗药物和方法。
来源:全科学苑
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封面 《生命之花》
如果要问我,从这次疫情中想获得什么利益?
那就是加快医疗体制改革,务必重视合理用药,让临床药师参与用药方案的决策。生命不是儿戏,不可以“一笔带过”,每一张处方都应该“深思熟虑”,都应该“科学严谨”,因为生命只有一次!!!!
为什么合理用药很重要,一个花了2.9万没治好的间质性肺炎,合理用药后不到100元,一周就治好了;一个咳血的男孩生命垂危,我对他说的最多的一句话是:“想办法停药,你就赢了”,这个男孩前几天给我一个微信,“活着真好”,这是多么令人潸然泪下的表达……希望他每年都告诉我,100次都不多。
为什么我要强烈的呼吁合理用药,因为关乎生命!!!
我现有4个公益群,咨询合理用药,但这已经不是我一个人可以承受的重托,可是我又不能放弃他们,所以我请求全社会的援助,所有的处方都合理了,我就可以安静的做我最擅长的科研了!
首先感谢大家的留言和转发,被删的帖子据说2个多小时就冲上十万+了,我只简单听家人说有好多评论,也有很多关于病情的反馈,但我没有时间看,一直在回复病友的问题,等我停下来,0:46分,已经被和谐了,什么评论都没看到,回答那些问题的是我的助手。由于大家都没意识到,所以,也没有截屏,只能在此一并感谢大家的鼓励,我会继续努力,哪怕未来很险峻。再次谢谢大家。首先大家要好好活着,人生没大事,活着是最大的事情。
对于做科研的人来说最大的幸福是:
保持独立思考的权力;
享受淡定读书的心态;
拥有从容不迫的研究时间;
疫情过后,我会重返实验室,安静的做我的科研,挑战世界难治性疾病,给患者等待的理由,成为患者等待的希望。
我不会为没发文章而懊恼,重回阳光下的生命,就是我要向大家书写的论文。再次谢谢大家的热情留言,谢谢你们!我和我的团队会加油!
甘草酸在我的科学理论中是用来改善新冠患者的病症,缩短病程的。新冠患者病情恶化、死亡的最根本原因是“炎症瀑布”。钟南山院士在2003年采用激素对抗病毒引起的“炎症瀑布”,挽救了很多人的生命,但激素有免疫抑制的副作用,抑制了机体抗病毒的能力,有股骨头坏死的副作用。2003年后,我就开始研究一个没有免疫抑制作用的抗炎药,这就是甘草酸及其衍生物,它与激素有类似的结构,有类似的抗炎作用,但不抑制免疫器官胸腺。这次新冠病毒爆发以来,我向患者建议了这个药物,目的不是护肝,而是对抗炎症瀑布,事实证明我是对的,看到很多患者迅速康复、看到很多绝望的家庭被一个个拯救,非常欣慰。
公布这个方案,对我个人损失巨大,因为,我失去了对这类产品的保密性和优先权,但没有什么比生命更大,所以,疫情当前,请与我共同努力,挽救更多的生命。不要无端的怀疑、揣测。我拒绝了企业让我帮助宣传,因为这个时候,我们需要科学的“公益性”。
首先感谢信任我的朋友,我收到好的反馈已经很难统计了,因为,我基本是一个人同时面对千余人。但由于没有官方支持,很多人其实是万般无奈,实在没药可用的情况下才使用的,也有人是用现有临床方案十多天不好的人侥幸试试的,影响了这个方案通过正常渠道使用的范围。这个白肺的患者如果不是没有别的药,怎么也不会尝试这套方案。
我在前几天发的公众号里质疑了当今临床常用的治疗方案:奥司他韦(阿比多尔)+拜复乐+莲花清瘟。结果,这篇文章阅读量达到4万+时,被删帖了,说是违规。当一个国家在学术上都不允许有质疑、有商榷的声音时,可能很多事情就会在错误的道路上越走越远。
目前的事实就是这样,一位患者6天前用这套方案,使用前没有肝损伤,使用后肝功能异常,但病没有好,改用甘草酸二铵+VC好转了。
我用所有可能的渠道向上反映,所有的回答是:你要先做临床试验,否则就是不合法!
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质疑1:连花清瘟是用来治疗普通感冒的,为什么没有经过临床试验就直接用在临床,就因为它是以岭药业生产的吗?就是因为以岭药业的老板是院士吗?甘草酸二铵临床是用来对抗病毒性肝炎的,好歹是病毒性疾病,总比治疗感冒药靠谱点吧,为什么抗病毒性肝炎治疗病毒性肺炎要做临床,治疗感冒的药用来治疗病毒性肺炎不做临床?
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质疑2:为什么用抗流感病毒的药治疗新冠病毒?谁来解释这个机制?谁对这个用药负责?奥司他韦、阿比多尔,都没做过临床,没有人可以负责任的告诉患者,这些药的“临床获益”,是效果大于副作用,还是副作用大于效果?
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大家完全在滥用,很多人长期用做预防,其实它不抗新冠病毒,更不能预防新冠病毒。
我来给大家讲个案例:一个细菌性肺炎患者,被当成病毒性肺炎收治住院,给予上面的抗病毒药及抗菌药治疗,细菌感染症状消失,2次核酸检测阴性,准备出院时,又出现发烧,再检测核酸,居然呈阳性,追其原因,是因为,同病房有一个核酸阳性的患者。这说明2个问题:
1. 开放式病房、开放式隔离点是可以形成新的交叉感染的,尤其很多不是病毒性肺炎的发热患者,就是直接的受害者;至少有1/3发热患者不是是新冠肺炎。
2. 这些抗流感病毒的药根本无法防治新冠病毒的感染,每天大剂量使用(口服+输液),还是被感染了。
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质疑3:为什么用拜复乐这个有心脏、肝脏毒性的抗菌药常规性的治疗病毒性疾病?这么多的不合理?为什么不能被质疑。有些人不是死于疾病,而是死于药物不良反应,不合理用药的死亡人数占死亡的53%。
它包括:
无效用药(比如支原体感染,居然用青霉素和头孢治疗);
过度医疗(比如头孢类药物与沙星类药物联用)。
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1. 新闻媒体不发声:因为。。。。。。
2. 将论文写在祖国大地上,你相信吗?
在此向广大病友道歉(大家对我不是患者,只是朋友,所以我称之为病友),我努力了,但无法按照大家的意思,将一个有科学道理的东西推广!
– end –
文字 | 武汉大学药学院丁虹教授
封面 | https://www.zcool.com.cn
排版 | 咩挤
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重磅干货,第一时间送达
作者:乌鸦校尉
来源:乌鸦校尉
编辑:可可
前不久,老司机都懂的P站,发布了他们的年度数据。
请看:Pornhub 年终总结,揭秘了全人类的性生活!2019年,Pornhub访问量达到了420亿次,平均每天有1.15亿次老司机开车,数据再创新高。
虽然全世界访问量最大的视频平台是Youtube,但是Pornhub是当仁不让的成人视频网站第一,视频网站第二。
▲2019年,P站在全球网站点击量排名第八,在视频网站中排名第二
因为Pornhub的开放性、丰富性、互动性、多元化、自由精神,国内老司机们亲切地将Pornhub称为PiliPili,P站。
但是,P站并不是光靠成人内容就封神的。
最超前的运营策略
能在众多成人网站中脱颖而出,P站靠的是一整套的运营策略。
而且,P站的野心,绝不只是做做成人内容,而是从成人内容这个流量最大的人类“刚需”入手,打造自己的商业帝国。
最近这两年,P站的VR和大数据也是做得有声有色,俨然要做一个靠技术驱动的公司。
Pornhub总部位于加拿大蒙特利尔。
是的,加拿大不仅卖大麻,电影产业也是不输好莱坞的。加拿大还不如我国一个省的人口,却创造了全世界顶级的成人电影网站。
千禧年之后,互联网蓬勃发展,网络时代终于到来。
对于人类来说,“性”是做很多事的第一动力,网络的发展也不例外,根据美国运营商AT&T的统计,有20%的美国人跑去开宽带业务,单纯就是为了能上网看片。
潘多拉盒子一旦被打开,美国的成人行业就陷入了军阀混战模式。
恶性竞争让各种小作坊内充斥着病毒与木马,老司机一个不小心就中招了。
当时的段子都流行说:
如果要试试你的杀毒软件好不好,去上上成人网站就知道了。
会员制获利的正规网站慢慢也发展起来了,但是当时的用户并没有太多付费的习惯,所以盗号、共享等行为屡禁不止,让网站根本挣不到钱。
在如此情况下,Pornhub诞生了。
它的竞争思维简单而粗暴,那就是免费。
这个玩法迅速吸引了大批用户,成人网站的一颗巨星就要冉冉升起了。
恰好,这时候,有一个叫费边·泰曼的男人看上了P站,这是一个梦想要建立全球最大色情帝国的男人。
2010年3月,他对Pornhub控股公司的老板曼瑟夫提出了收购意向。
泰曼杀伐果断,在谈判桌上,他告诉对方,希望收购在一个月内完成,其实那时候泰曼没有多少钱,这样说不过是虚张声势。
但P站方面还是同意泰曼先预支“首付”,剩下的的再按16个月分期付款。
泰曼遂以曼瑟夫为基础,逐步发展起自己的私人公司Manwin(现为MindGeek)。随后,他又收购了YouPorn、RedTube、Brazzers、Twistys.com和Mofos。
这些网站在被收购之后,统统都变成了免费网站。
泰曼不是不想挣钱,他只是运营的思路比较超前,他觉得,只要有源源不绝的流量,自然不会缺钱。
慢慢地,全世界主流的成人网站,都已经被他揽到麾下,基本上在外国想要看片,P站是唯一选择。
这时候,P站就开始品牌升级了,他通过各种各样的营销手段,极力地让大家意识到,P站并不是一个只有成人内容的网站。
2015年,PornHub宣布了让地球更绿计划——每播100部片儿就给地球贡献一棵树,增加流量之余神不知鬼不觉地就把大家上P站的罪恶感给抹除了:
我不是在看片儿,我是在拯救地球!
2017年,P站又关心上了大熊猫。众所周知,大熊猫稀少的一个主要原因就是发情难。大熊猫的发情期每年只有两到三天,而这两到三天中不一定能找到合适的交配对象。
而且,这特别重要的时间,还会因为雄性大熊猫要吃饭睡觉而错过。
所以,为了引起雄性大熊猫的“性趣”,饲养员会给熊猫播放一些爱情动作电影。但是,给熊猫看的小片片翻来覆去就那几部,熊猫都看烦了。
PornHub了解到这个情况之后,发起了“熊猫挑战”计划。
他们号召用户穿上大熊猫的cos服装,拍摄“熊猫小片”,并上传到专门的频道——“Panda Style”,以促进熊猫的繁殖。
Pornhub 会为每个上的视频掏出 100 美元,并按照 1 次浏览对 1 美分的价格,兑换 500 万浏览量,一起捐献给大熊猫研究。
而且,该分类下的所有视频都会交给动物学家,由他们为雄性熊猫播放,提高怀孕几率。
这一活动迅速引爆了社交网络,用户热情高涨。他们拿起摄像机,在公园里、树林中、厨房里,倾情为熊猫繁育贡献自己的力量。
甭管最后具体帮到了熊猫多少,这个天才的营销计划都让P站在网络上名噪一时。很多原本不知道P站的都知道了它的名字。
蜜蜂也是PornHub拯救的对象之一。经过调查,Pornhub认为蜜蜂正以惊人的速度死去。
由于杀虫剂,缺乏生物多样性和栖息地破坏,蜜蜂在地球上以惊人的速度死亡。在过去10年中,养蜂人每年都在报告蜂巢损失大约30%或更多。
这引起了Pornhub的关注,因为如果没有这些毛茸茸的小传粉者,大自然根本无法良好运转!
于是,他们找来了自家网站上的著名影星,为关于蜜蜂的纪录片配上性感的配音,让人听得心神荡漾。
PornHub还拍过一部史上最“污”的成人影片,他们邀请了一对情侣演员来到一个满是垃圾的海滩拍小电影。本来是两人浓情蜜意的时刻,可是画面里触目惊心的画面时刻都在提醒大家,环保是多么重要。
P站会根据视频的点击量对海洋保护组织进行捐赠,帮助他们保护我们的海洋。这个举动毫无疑问又让这个视频爆红了,数亿的播放量让P站又收割了一波大家的好感。
P站还发起过一个叫做 Sexploration 的众筹活动,如果凑够了340万美元,P站就完成人类历史上首次太空拍片的壮举,帮人类探讨“以后在太空怎么性福”这样闲的扯淡的问题。
光看这张海报,你甚至会以为NASA和P站联名出电影了。
虽然这个项目最后因为众筹金额没有达到目标而落空了,但它在社交平台上早就赚足了流量,吸睛无数。
P站还在去年搞过一个很有想象力的展会。
他们想象,随着Pornhub原住民的日益壮大,Pornhub星球人的理想是建立自己的乌托邦社会Pornhub Nation(简称“P国”)。
P国人认为,特朗普的当选标志着民主的死亡,也导致了全球性的混乱。
于是,在2019年,他们组建了自己的“岛国”。到2022年,他们选出曾获AVN年度最佳女演员的Riley Reid担任总裁。
直到2069年,P国终于统一世界。
那时候,他们建立了足以匹敌美国太空总署NASA的ASSA,他们正在研究在零重力下发生性行为的最佳方式。
P站为了洗掉自己在大家心中的刻板印象,还专门设置了一个专区,叫SFW(Safe-For-Work),专为职场人士贴身打造,让人可以挺直腰板,正大光明上班看P站。
从奥斯卡到热门电影,从美国政府停摆到超级碗盛会,从情人节到苹果发布会,每一个热点事件,P站的营销总是走在最前沿,充分说明了一个不想当网红的演员不是好司机。
也正是因为这种百无禁忌的发展方式,让P站在大家心中的形象慢慢变得正经了起来,成了一个集娱乐、交友、教育、学术探讨为一身的综合性网站。
最出圈的流量变现
营销带来的巨大流量,让P站的广告和电商等业务得以蓬勃发展。
作为一个不务正业的网站,在颁奖典礼的时候,P站竟然请到了金·卡戴珊的老公——坎爷担任创意总监,负责设计主持人服装和奖杯。
之所以会邀请坎爷,是因为坎爷在接受美国脱口秀节目《吉米鸡毛秀》的一句话:我日常还是会常逛Pornhub的,嘿嘿嘿嘿……
蹭热点之王Pornhub当然不会放过这个机会,它立刻在自己的Twitter上中宣布,要送坎爷一份免费的终身会员,并且还大力支持坎爷,希望他成为Pornhub的创意总监。
借此坎爷还趁机让自己的品牌YEEZY与Pornhub联名,推出一系列的得奖女星印花卫衣。设计还可以,就是穿出去需要一定勇气。
并且,P站在2015年就推出了同名服装品牌,并上线了官方网站来销售自己的服装,设计风格和supreme等大部分潮牌一样,走简约风。
还和真正的潮牌Hood By Air出了个联名,跑到纽约时装周上走秀:
真实、广泛、多样性的内容
同时,这些途径赚来的钱,P站又转而投入到新技术的发展中。
身为一个科技公司,P站在一些技术上的探索甚至和正经科技公司平分秋色。
P站推出了一款视频识别引擎,可以通过机器学习去识别视频中的演员、特征、场景,甚至可以根据三围、姿势等标签进行细分归类,然后通过算法进行精准推荐。
P站还发布高水准的VR眼镜玩具,除了3D观影外,还有按摩、加湿、摇晃等实用功能,以供在P站观看VR影片。
据我司不愿透露姓名的同事研究表示:P站的VR比他去正经科技大会上体验的效果还要好。
P站在用户体验上非常好,以至于有很多人就算不开车,也想上P站看视频。
甚至有一些网友,是抱着学习的目的来看P站的。
在P站,你可以看到经典的动画片:
欣赏节奏大师蔡徐坤打篮球:
跟厨师长王刚学习制作美食:
有外国小伙儿在P站学完做菜之后,摩拳擦掌,真的自己去线下开了个饭馆。
在互联网付费之风刮得越来越猛的情况下,P站始终不忘初心,坚持互联网的“分享”精神,在P站上有各种各样的考研教学视频,统统不要钱。
哪怕一些高端的理论教学,比如量子力学和高斯混合模型,你都轻易能在P站上找到身影。
用户们还在评论区展开了热情洋溢的互动,来P站学习不仅大受欢迎,而且深入人心?
对于老师留下的作业题,同学们学习起来也很认真,遇到不懂的问题,主动在评论区向其他同学虚心请教。
而且,答疑者往往非常友好耐心。
在当今的互联网环境下,甭管什么平台,甭管什么新闻,底下都有网友互相吵架、辱骂、攻讦,有的人阴阳怪气,有的人宣泄自己的戾气,把网络舆论环境搅得一团糟。
唯独是在P站,我竟然感觉到了人间尚有真情在?
最难得的是,在过去的一年里,以Facebook、Youtube以及CNN为代表的外国网站,都纷纷抛弃了节操,把自己的反华本质在中国人面前暴露无遗,黑中国手段无所不用其极。
什么编造假新闻,如“英国39名偷渡客遗体事件”;什么玩双标,如香港暴乱事件;什么搞封杀,如油管撤掉新疆反恐视频、推特大量删除内地账号等。
对于这些行为,我们是没有太多办法的,因为他们掌握了顶级流量和所谓的“威权性”,任意造谣和抹黑,还封我们的口不让我们说话。
你很难在墙外所谓的正规媒体网站上,发出一点对中国客观的报道和评价。
但是唯独是P站,依然来者不拒,不以意识形态划分敌我,给了我们平等对话的机会,世界网民是一家。
于是,为了让外国人了解真相,在香港事件时,很多网友在视频被Youtube删除后,都把视频搬到了P站。
外媒报道香港事件中这名被烧的绿衣男子是自导自演,大规模删除Youtube上的视频,中国网友被迫在P站上传视频,让大家自行分辨。
Youtube删除对香港事件的客观报道,真实的声音却可以畅通无阻地上传到P站。
而且,往P站上传视频的网友还特有幽默感,在标题里一语双关,拐着弯骂香港废青:
▲这个标题,懂的都懂
曾因指出《纽约时报》有关于中国的报道上有失偏颇的博主“火锅大王”,视频发出后,也被油管强行限流。
不过,你只要来到P站,无论什么时候,它都不会删掉你想看的视频。
在西方正经的视频网站,自己打自己脸,玩双标、禁言的时候,P站竟然成了他们中最有节操,最高尚的一个网站?
对各种内容兼收并蓄,来者不拒,让Pornhub正在成为西方互联网上难得信息自由、言论自由的一块避风港。
无论什么时候,只要你愿意,大门随时为你敞开。