文 | 菠萝
“中国特色”癌症的新希望
在刚结束的2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，多项重磅抗癌新药的研究结果公布。对中国患者而言，意义最重大的成果之一，无疑是免疫肿瘤药物在上消化道肿瘤一线治疗中的突破！
尤其是一项名为CheckMate-649的国际大型研究，纳武利尤单抗（俗称O药）加上化疗的组合，一线治疗HER2阴性的晚期上消化道肿瘤患者（包括胃癌，胃食管结合部癌和食管腺癌），战胜了目前的标准疗法：单独化疗。
对于参与试验的患者，无论总生存期（OS），还是无进展生存期（PFS）都取得了改善。尤其是对PD-L1阳性（CPS分数≥5）的患者，获益最为明显。
O药这项研究的成功，是免疫组合疗法首次在胃癌一线治疗III期研究中，让患者总生存和无进展生存都显著获益。随着这个数据出炉，免疫组合疗法有望取代化疗，成为这些患者一线治疗的新标准！
从下图可以看出，PD-L1阳性患者的生存曲线从一开始就分开了，说明O药+化疗的优势是非常明确的。
CheckMate-649研究的结果备受瞩目，除了数据很好之外，还有个重要原因是研究的规模非常大：整个研究包含来自全球多个国家的2000多位患者，其中包括13.4%的中国患者！
CheckMate-649是目前为止开展过的规模最大的胃癌免疫治疗临床研究。
2000多例入组患者是什么概念呢？
一般I期临床试验大概需要20-30名受试者，到了III期临床研究的入组人数在500左右，而通过I期临床的药物仍有非常大的可能无法通过III期临床研究。通常，800-1000例左右的III期试验已经能被称为大型研究，这样超过2000例患者参与的大型抗癌新适应症研究非常少见。
但它的优势是如果成功，结果的可信度会高很多。毕竟参与的患者越多，出现随机偏差的可能性就越小，数据更能代表真实情况，结果的普适性也会更好。尤其是对于胃癌这类异质性很高，患者情况千差万别的癌症类型。
这项研究的成功对于胃癌患者意味着希望，对于中国患者尤其重要！因为全球近半数的胃癌患者都在中国，已成为我国“特色癌种”，形势严峻。
为什么中国胃癌患者这么多呢？其中最重要的一些因素包括：
幸运的是，这些都是可以通过改变生活习惯或者药物治疗改变的。
幽门螺杆菌是胃癌最大的风险因素之一，携带者患癌风险是其它人的3~6倍。中国有一半以上成年人都是幽门螺杆菌携带者。如果有胃癌家族史，杀灭幽门螺杆菌可以大幅降低的胃癌风险。
不健康的生活习惯也会增加胃癌风险。中国很多地区都有腌制的美食，比如我老家四川的香肠腊肉。它们固然是美味，但科学研究发现，长期吃腌制食物会显著增加胃癌风险。世界卫生组织的一级致癌物列表里，赫然有一个就是“中式咸鱼“！
更重要的是，中国的胃癌不仅多，而且由于筛查不足，多数发现就是晚期，生存率很差。目前，中国晚期胃癌的一线治疗药物以化疗为主，但效果并不理想，容易复发耐药。对于晚期患者而言，目前的5年整体生存率通常不足10%。
毫无疑问，我们亟需更好的疗法来帮助胃癌患者。但很遗憾，虽然无数科学家前仆后继，但对于晚期胃癌患者，一线治疗已经10多年没有什么显著突破了。
随着O药这次研究的成功，我们终于看到了曙光。
从三线到一线的跨越
熟悉免疫治疗的读者可能知道，这并不是O药第一次在胃癌中取得成功。就在今年三月，O药已经获得中国药监局批准上市用于治疗胃癌。中国患者盼来了首个获批用于晚期胃癌治疗的免疫肿瘤药物！（扩展阅读：O药再获批，中国首个胃癌免疫疗法来了！）
只不过，当时获批的是三线或以上的晚期患者治疗。也就是针对使用过化疗等药物后效果不好，已经耐药或复发的患者。
一线治疗：肿瘤诊断后首次选择的治疗方案
二线治疗：一线治疗失败后，选择的治疗方案
三线治疗：一线和二线治疗都失败后，选择的治疗方案
为什么当时获批的适应证只有三线呢？
因为第一批参与O药在胃癌中的临床试验患者都是接受过化疗的。数据来自什么患者，就支持什么患者的使用，凭证据说话，这就是现代科学研究的精神。
但大家一直都很好奇，对于刚诊断的晚期胃癌患者，能不能直接一线就用免疫药物或者组合疗法？疗效如何？
这个问题很重要，因为免疫药物早一点用，效果可能更好。（扩展阅读：都在谈免疫治疗，应该把它留到最后才用么？）
理论上讲，由于免疫药物起效的原理是激活患者体内的免疫系统，所以患者状态越好，免疫系统越强，治疗效果就可能越好。很显然，比起已经接受过化疗或其它治疗的人，刚诊断患者的身体状态和免疫系统都应该是更好的。
不仅理论如此，免疫治疗研究很多的肺癌，黑色素瘤等肿瘤类型里的数据，也都支持这一点。免疫疗法用于一线治疗的时候，患者长期生存率看起来更高。
胃癌中是不是也是如此呢？
一直以来，研究的结果都不明朗，专家们并没有达成共识，指南也没有推荐。
这一次，我们终于看到了明确的结论：CheckMate -649研究数据证明，对于特定的晚期胃癌患者，一线直接用免疫+化疗的组合方案，是更好的选择。
不止是CheckMate-649研究，O药在日本和韩国还进行了另一项名为ATTRACTION-4的研究，也取得了积极的数据。
借由这些研究结果，O药巩固了自己在胃癌免疫治疗领域的领先地位。
获益的患者群体
胃癌可以分为很多亚型。CheckMate -649的首轮结果是否能够告诉我们，到底什么样的胃癌患者是免疫组合疗法的优选人群呢？
在这次研究中，从O药+化疗的方案中获益最大的是CPS分数≥5的患者。
和化疗相比，这些患者中位生存期从11.1个月提高到14.4个月，死亡风险下降了29%。在一年的时候，化疗组有46%患者生存，免疫+化疗组则是57%。
那啥是CPS分数≥5呢？
所谓的CPS（Combined Positive Score，综合阳性分数），是用来描述肿瘤样本表达PD-L1蛋白水平的一个指标。
简单地说，CPS分数越高，说明肿瘤样本里表达PD-L1的细胞越多。这样的指标，我们称之为“生物标记物”。
之所以把PD-L1表达量作为免疫治疗的“生物标记物”，是因为很多研究都发现，PD-L1表达越多，肿瘤免疫治疗的整体效果响应往往越好。
这次的数据再次证明了这一点。
本次研究的最主要目的，是看PD-L1阳性（CPS分数≥5）患者中的效果。但为了对比，研究中也纳入了很多PD-L1表达弱阳性甚至阴性的患者。
结果看起来，确实是CPS分数越高，PD-L1蛋白表达量越高，免疫组合疗法效果越好。
- 如果不管CPS分数（所有患者），免疫组合疗法让患者整体死亡风险下降了20%；
- 如果只看CPS分数≥1的患者，免疫组合疗法让患者整体死亡风险下降了23%；
- 如果只看CPS分数≥5的患者，免疫组合疗法让患者整体死亡风险下降了29%；
不过，大家肯定会问，PD-L1表达量更低的患者能不能也尝试这个组合疗法呢？
目前来看：有希望，但还要等更多数据。
说有希望，是因为从生存曲线来看，不考虑PD-L1表达，参与研究的患者整体实现了总生存获益。
但我们还要等更多数据，因为目前针对PD-L1弱阳性（1≤CPS分数<5）或者PD-L1阴性（CPS分数<1）两个亚组患者的详细数据还有没有披露。
这些数据很关键。如果后续分析证明在这些亚组里，免疫组合疗法也优于化疗，那适用的人群就会大大增加了。
在肺癌中，免疫+化疗的组合用于一线治疗并不需要生物标记物，无论PD-L1表达如何都可能获益。胃癌中是否也是如此？我们拭目以待。
另外，除了PD-L1的表达量，研究者还根据其它特征对患者进行了分组分析，想看看免疫疗法的效果是否有区别。比如，分为男性/女性；亚裔人群/非亚裔人群；肝转移/无肝转移等等。
幸运的是，无论性别如何，种族如何，转移情况如何，患者都可以从免疫疗法中获益，结果都优于化疗。
价值和展望
这次研究最大的意义，是证明了胃癌一线用免疫组合疗法是可行的。
O药是在中国已经获批胃癌三线治疗的免疫药物。如果未来一线再获批，就意味着能惠及更广大的中国患者。
我相信，这只是个开始。随着后续研究的深入，我们还能看到更多让人欣喜的消息，或者找到更好的免疫治疗使用方法。
比如，免疫治疗最大的优势，是疗效的可持续性。根据以往的经验，随着随访时间越来越长，我们有望看到生存曲线的拖尾效应，也就是出现一些长期幸存者。胃癌中会不会出现呢？
再比如，目前看来，“免疫+化疗”的副作用整体可控，但毕竟化疗副作用很明显，而且长期使用会打击免疫系统功能。我们能不能减少化疗次数，既保持化疗药杀伤癌细胞的效果，又降低它对免疫系统的抑制？甚至对于一些患者，能否只用免疫药物？
另外，除了免疫+化疗，目前临床尝试最多的免疫组合疗法还有“免疫+免疫”，“免疫+靶向”。事实上，CheckMate-649研究还有一组没有公布数据的患者，就是尝试了O药联合“伊匹木单抗（俗称Y药）”的双免疫药物组合。
不同免疫药物，不同的组合在胃癌治疗中效果如何，值得期待。
总之，对于胃癌患者而言，现在免疫治疗带来了全新的希望。我们期待后续研究能让胃癌的免疫疗法的使用变得更加精准，更加有效。
这里还要多补充一句，可能有人会问：目前中国上市的PD-1/PD-L1免疫药物已经有好几个了。到底咋选？
简单来说，这些药物并不完全一样，无论药物设计还是临床效果都是有差别的。且尽管免疫药物有泛瘤种治疗的特性，但每个瘤种特征不同，也不能盲目用药。个人意见，大家应该根据临床研究数据来判断，一般情况下，应该选择已经在相应适应证里获批的药物，规范用药。
抗癌领域突飞猛进，不止是免疫治疗，还有很多新疗法值得期待。
比如，这次免疫治疗是针对HER2阴性患者的。而前段时间，针对HER2阳性胃癌的第一个抗体药物偶联药物在日本获批上市，给这部分患者带来了新希望。
另外，2018年来自中国的科学家还公布了针对胃癌的CAR-T细胞治疗早期数据，多位晚期患者肿瘤显著缩小或得到控制。如果该结果能在更多患者中被重复，将是胃癌治疗领域的重大突破。
相信随着更多创新疗法的出现，随着预防和筛查的普及，中国胃癌的生存率会迅速提高。把它变成慢性病，是我们的目标。
致敬生命！
*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考文献：
[1] Nivolumabplus chemotherapy versus chemotherapy as first line treatment for advancedgastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma:firstresults of the CheckMate 649 study. ESMO 2020
[2] Nivolumabin patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancerrefractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens(ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled,phase 3 trial. Lancet. 2017 Dec 2;390(10111):2461-2471.
[3]A phase 3 study of nivolumab in previously treated advanced gastric orgastroesophageal junction cancer (ATT RAC TION‑2): 2‑year update data. Gastric Cancer2019(19).
[4]https://seer.cancer.gov/statfacts/html/stomach.html
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转自：https://mp.weixin.qq.com/s/CmZBpwMH9nDwNUHCq_m5sw
