诸事要记 日拱一卒

君临曾在2021/1/25写过一篇《变异病毒对股市冲击的黑天鹅！》，跟大家讨论疫苗和疫情的问题。

当时的判断是，疫苗是有效的，变异病毒逃逸免疫的可能性比较小。

以色列等国家的疫苗接种成果，也印证了这个观点。

不过当初的判断是基于感染人口而言的，目前印度感染人数大规模暴涨，对股市带来巨大扰动，病毒的变异性又值得去探讨了。

我们当时还判断，疫苗分配不均，欧美优先，因此国产疫苗会有比较好的投资机会。

截至4月底，智飞生物创下229.99元的股价历史新高，成为抱团股里的大明星之一，也印证了这个逻辑。

不过，在这疫情袭来第N波的紧要关头，美国又搞事了：

5月5日，拜登政府发表了一项决定，表示美国将放弃新冠肺炎疫苗的知识产权专利。

这突如其来的黑天鹅，似乎将新冠疫苗的投资逻辑彻底打碎了。

于是五一节后这几天，A股市场的疫苗股和医药股，稀里哗啦跟着一顿暴跌。

病毒变异可能导致的效果疑问，叠加知识产权无效的严峻问题，疫苗股还有希望吗？

今天，君临就来分析分析这个问题。

先跟大家做个有趣的实验。

咱们用百度资讯，分别搜索“XX新冠疫苗，副作用，无效”，看看会得到什么结果？

废话不多说，上截图：

你看到了什么？

问问自己，百度上看到的信息，跟你的常识是一致的吗？

这，是一个大数据时代；同时，也是一个不要相信自己眼睛的时代。

你所看到的，听到的，不过是有人想要你看到的、听到的，不管他是广告，还是你正在刷着的短视频。

媒体人可以不管其他的，只要流量和热度，只要眼球。

但是我们投资人，是用真金白银去投的，为了保住我们的钱包，我们必须知道更多一些。

金融大鳄索罗斯曾经说过：世界经济史是一部基于假象和谎言的连续剧。要获得财富，做法就是认清其假象，投入其中，然后在假象被公众认识之前退出游戏。

不明白事物的本质，不明白故事的来龙去脉，只有一个下场：凭本事把凭运气挣的钱亏光。

特别是这次的疫苗，已经不单纯是医学问题了。

目前已经广泛使用的辉瑞和莫德纳两家公司的新冠疫苗，均是基于mRNA纳米制药的新技术。

这种新技术将携带新冠病毒刺突蛋白（S蛋白）转录信息的mRNA片段，用脂质包裹制成纳米微粒，注射到人体内；

然后利用人体自身细胞产生新冠病毒的S蛋白（S蛋白本身是无害的，因此不可能发生接种感染），进而激发人体的细胞免疫（激活人体T细胞识别和吞噬被病毒感染的细胞）和体液免疫（激活人体B细胞产生能中和病毒的特异性抗体）等多种免疫机制。

一旦病毒进入人体时，这种获得性的免疫反应可以保护我们免受感染。

与传统灭活疫苗相比，mRNA疫苗不仅免疫活性超强 ，其激活人体免疫系统的过程也没有病毒颗粒或病毒培养、灭活、提纯过程残余杂质的介入。

同时，mRNA片段只在人体细胞浆内短暂停留，并无法进入细胞核，没有改变人体细胞DNA遗传物质的可能性，也不需要额外的免疫佐剂，因此mRNA疫苗也有更高的安全性。

此外，生产mRNA疫苗不需要大量培育活病毒，避免了其他疫苗路径如灭活可能导致的病毒泄露的环境风险和扩散风险。

最关键的是，如果病毒变异导致疫苗失效，mRNA技术也可以在很短的时间内（1-2个月），以改变mRNA序列，推出升级版的疫苗，及时应对病毒变异。

mRNA疫苗技术在设计和构建上具有快速性，因此对病毒变异有着高度应变性，加上他的高效的通用性全合成生产工艺平台，达到了易于标准化生产，也就是说可以规模化、工厂化生产。

mRNA疫苗的这些技术优势，可以满足传染病暴发时快速研发和大规模、低成本、灵活性生产应急性疫苗的技术要求，可以说是今后人类对抗新型感染的已知的最优手段之一，前景无限。

源于mRNA疫苗的上述优势，在全球新冠疫苗研发竞赛中，与灭活疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗等多种疫苗技术路线相比，可以说mRNA疫苗是赢在了起跑线上。

根据以色列卫生部公布的统计数据，近500万以色列人，也就是超过一半的人口，已经接受了两剂辉瑞公司的疫苗。

随着总人口的接种比例逼近60%，以色列每日新增病例和死亡数量几乎为零了。

今天，以色列的社会生活基本恢复了正常，有望成为第一个从新冠疫情中走出来的国家。

而以色列的真实世界注射疫苗的有效性，也充分说明了新技术疫苗的可靠性。

以色列在2020年12月20日至2021年2月1日期间，有596,618人接受了辉瑞疫苗注射。

以色列卫生部门根据人口居住地区、年龄、健康状况等特征，以1:1的比例与未接种疫苗者进行对照匹配。

结果显示：在这批近60万接种了两剂辉瑞疫苗的人群中，有症状感染病例减少 94％；相关住院治疗减少 87％；重症减少 92％；无相关感染死亡。

此外，4月2日，美国CDC公布了对两种 mRNA 疫苗在美国抗疫第一线人员中真实世界的有效性（包括防止无症状感染）研究的中期报告。

报告显示，完全免疫（第二剂后≥14天）抵抗SARS-CoV-2 病毒感染（有症状+无症状）的有效率为 90％

部分免疫（第一剂后≥14天至第二剂前）的有效性（有症状+无症状）也高达 80％

之后，4月28日，CDC报告：完全免疫后，65岁以上老人的住院率降低了 94%。

这些真实世界大规模注射疫苗的结果充分证明， mRNA 疫苗可有效预防真实世界的 SARS-CoV-2 病毒感染。

至于安全性，美国疾病控制中心（CDC）1月27日发布了美国最早接受新冠疫苗注射的2200万人的安全性总结报告。

报告显示，大规模注射疫苗后的安全性数据与临床研究期间所得到的结果一致，所有出现过敏反应的人都被成功治疗，没有出现其他严重问题。

在疫苗的接种之下，美国接种率较高的地方，已经逐步控制住了疫情。

如此前的重灾区洛杉矶，目前死亡人数已经进入个位数时代，5月6日的新增病例已从两个月前的2万余人，急剧下降到504，减少了99%以上。

截至5月1日，美国已经注射了辉瑞疫苗1亿5千9百80万剂，莫德纳疫苗1亿3千零百90万剂，强生疫苗1千8百余万剂。

65岁以上人群83.7%接种了至少一剂，完全接种者已达69.5%。

18-29岁人群刚刚开放接种三周，目前34.2%接种了至少一剂，完全接种者18.5%。

辉瑞疫苗在青少年人群中（12-15岁）的三期临床试验已经于上月得到中期结果，在2260人中有效性接近100%，预计今年夏天会被批准在青少年人群中使用。

同时辉瑞疫苗的6个月-12岁儿童的临床试验正在进行中。

这种进度，正如君临此前计算的一致：疫苗有效的大概率情形下，欧美发达国家在2021年底时就可以走出疫情，实现社会开放和正常化。

因此，我们不应该因为走的以灭活为主的路径，就拒绝接受新技术的疫苗。

早日实现社会生活的正常化，恢复国际和地区间的人流来往，才是对普通民众最有益的事。

今年三月份印度的社会管控出现了放松，多次举办各种传统文化节日，彻底放弃社交距离的措施。

疫情刚暴发时，政府对疫情处理不够积极，于是就出现了4月内疫情的进一步发酵。

时间推移到5月初，印度的单日新增病例突破了40万。

目前虽然印度疫苗的接种总量仅次于美国和中国，但因其国内的人口基数较大，单剂疫苗接种比例为8.0% 。

疫苗的接种比例较低，因此根本达不到阻止疫情传播的程度。

印度的实践告诉我们，在全球化的今天，管控社交距离的措施不能战胜新冠疫情，只是一个治标的方法。

同时告诉我们，自然感染所产生的免疫保护，远低于疫苗所诱导的免疫保护强度。

结合以色列和美国的接种成功实践，在科技发达的今天，我们最优的应对疫情的方式应该是接种疫苗。

特别是代表疫苗技术趋势的mRNA，应该引起我们的重视。

新冠病毒是RNA病毒，本身就是非常容易变异的结构。

印度是10亿级别的人口大国，如果印度感染率到达一个恐怖的程度，病毒的变异是有可能产生对现有疫苗的突破的。

而这，目前来看，因为印度的社会管控能力，正在慢慢的变成现实。

但是，科学家们也在行动。

莫德纳已启动针对原始株+南非B.1.351变异株的双价苗mRNA-1273.211以及针对南非B.1.351变异株的单价苗mRNA-1273.351的II期临床试验。

辉瑞表示已研发出基于mRNA技术能够在100天内研制出针对新型变种病毒的疫苗制造工序，并且计划将针对B.1.351变种的mRNA疫苗作为第三针加强剂进行临床研究。

另外，辉瑞目前正在研发的可在-20℃储存且已稀释好的新型疫苗有望于21年夏季研制成功，预计可有效抵抗变种病毒。

疫苗的研制速度是应对病毒变异的关键，而这正是mRNA技术领先于其它疫苗路线的优势。

拜登挑起的这个新冠疫苗知识产权豁免，真是妙不可言。

一旦美帝作为世界老大宣布不要新冠疫苗的专利保护了，那么这就会成为全球的政治正确，并且高举着为了全人类特别是发展中国家疫苗的可及性大旗。

这样中国如果保护新冠疫苗专利，就会成为全球的众矢之的，顿时负责任大国形象就毁掉了。

所以美国此举是逼着中国放开新冠疫苗专利保护，打击中国的疫苗企业的盈利及发展。

豁免知识产权不是把所有技术细节告诉你，而是你仿制我的技术，我不追究。

妙处就在这儿了。

美国辉瑞、莫德纳的mRNA技术不是这么容易突破的，很难被逆向工程破解，属于“你知道是什么，但不知道怎么造”的一类技术。

就像ASML的光刻机，台积电的5nm制程，告诉你原理，你也造不出来。

mRNA疫苗的免疫原性和制剂的稳定性，是其临床应用两大技术门槛。

首先，疫苗中的mRNA链可能引起意外的免疫反应。

其次，mRNA的通透性低，负电荷高，容易被RNA酶降解或被免疫细胞清除，因而很难在体内获得所需的作用，需要特别的制剂学手段才能使之产品化。

因此，mRNA疫苗制造工艺才是最难的，工艺简述如下：

1、先把携带S蛋白的DNA做成质粒，转入大肠杆菌中。

2、培养繁殖大肠杆菌，然后从大肠杆菌中收获质粒。

3、把质粒切开，只留下S蛋白的DNA，然后将该DNA转录成前mRNA。

4、将前mRNA加上帽和尾巴形成mRNA。

5、莫德纳的mRNA还需要把尿苷替换成假尿苷，以降低免疫原性。

6、合成四种脂质：可离子化脂质、peg脂质、DSPC脂质、胆固醇，每一种都需要化学合成。

7、这一步极难，将4种脂质溶解在乙醇中，将mRNA溶解在酸性溶液中，然后将两种溶液通过特殊设备，采用双流控技术进行混合，形成50-100纳米的粒子，约为头发丝直径的1000分之一。

简单说，掌握前4种技术的实力基本上可以生产胰岛素，再看看世界上有几家胰岛素生产厂家，我们就知道新技术疫苗的医药工业基础要求有多高了。

这个工艺流程全部完成需要一套完整的制药工业体系，包括各种原料提供商、各种CRO公司、CDMO公司，除了欧美核心国家，能做到的真不多。

mRNA技术疫苗，即便放开专利，发展中国家普遍也没有能力生产。

但是，灭活疫苗是非常成熟的疫苗了，逆向工程对于美帝欧日来说没有太大难度，他们逆向一下，再传授给印度这种小弟，那不就大大的有了吗？

印度这个仿制药大国，非常的适合干这个活，成本可以搞的低低的，没有高昂研发费用，专门针对国药、科兴，定向爆破。

拜登这老头，太坏了。

在这里，我们还是要再次强调，医药是暴利行业。

欧美在这上面砸了N多的钱搞研发，同时也培养了一套成熟的医药人才体系，老外的医生可不像国内苦逼，都是一群高收入高智商的学霸在玩。

因此，当下谁的医学技术更先进，咱们用脚指头想也能明白。

可以预见，随着新技术疫苗产能的提升，但凡有钱的国家都会转头去买新技术疫苗。

没钱的国家，如果印度等国逆向工程成功了，就会去买仿制的灭活疫苗。

这就逼得国药和科兴不得不降价，那么盈利空间就堪忧了。

不过，从这个角度看，复星医药的新技术疫苗的代销权，还是有价值的。

最后还是希望国内医药企业能够尽快突破mRNA技术吧，毕竟这个是疫苗的核心技术，除了新冠以外，还能复制延伸到许多领域。

mRNA技术是下一代制药技术——纳米制药的一个代表。

纳米药物最显著的特性是高表面积体积比，这实现了高效的药物包装，封装的药物受到保护，免于降解和免疫清除，并且可以大大降低给药剂量。

纳米制药技术可以大大改善药物的安全性和功效，能通过与疾病特异性受体结合的靶向投送药物，且可以添加第二种药物，甚至将其包含在不同的隔室中，根据所需的释放动力学给药。

纳米制药技术是mRNA疫苗成功的制剂学基础，应用前景广阔，很有可能是下一个创新药的风口，并且在癌症治疗上有很大的希望。

我们切不可因为盲目自大，而误了中国医药发展的大业。

同时，君临也将继续关注疫苗龙头们的研发和产能进展，探寻其投资潜力，如智飞生物、康泰生物、复星医药、康希诺等